Hipóxia e isquemia durante o tratamento ortodôntico (parte II)

EM CONSTRUÇÃO....

Anteriormente, eu havia assinalado que
"Uma consideração que estudarei nos próximos dias, é se durante momentos de oclusão, ou movimentação ortodôntica, ocorre hipóxia sobre este tecido, e se neste caso a expressão de HIFalfa se estabiliza. E em caso positivo, qual o papel desempanhado por este sistema de HIFalfa e movimentação ortodôntica. Seria isto necessário para a não ocorrência de necrose celular programada."
Bem, o estudo está em andamento, como pode ser verificado em postagem realizadas hoje (03 de abril).
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Hoje (09 de dezembro de 2011) li um resumo no PUBMED.

Durante o movimento dentário ortodôntico, ocorre hipóxia e estímulo à osteoclastogênese no lado de compressão dos tecidos periodontais.

O fator derivado de células estromais e osteoblastos – RANKL* – é essencial para a osteoclastogênese.

Os autores avaliaram o efeito da hipóxia sobre a expressão de RANKL em fibroblastos derivados do ligamento periodontal (FDLP) para investigar a relação entre hipóxia local e estímulo à osteoclastogênese no tecido periodontal sob compressão.

Hipóxia aumenta os níveis de RNAm para RANKL e de RANKL bem como de HIF-1α na ligamento periodontal.

A HIF-1α constitutivamente ativa sozinha aumenta significativamente os níveis de RANKL sob condições de normóxia, enquanto em HIF-1α negativo ocorre bloqueio da expressão de RANKL.

Para investigar se HIF-1α regula diretamente a transcrição de RANKL, um ensaio de expressão ligada a luciferase foi realizado usando vetores repórter contendo a sequencia promotora de RANKL.

A exposição à hipóxia ou sobreexpressão de HIF-1α constitutivamente aumentam significativamente a atividade promotora de RANKL.

A mutação de elementos ligantes de HIF-1α no promotor RANKL impede a atividade promotora RANKL induzida por hipóxia.

Os resultados da imunoprecipitação de cromatina revelam que a hipóxia ou a atividade HIF-1α  impedem a atividade promotora de RANKL induzida por hipóxia.

ESTES RESULTADOS SUGEREM QUE:

HIF-1α media a regulação da expressão de RANKL induzida por hipóxia e que no lado em que ocorre compressão durante o tratamento ortodôntico, a hipóxia estimula a osteoclastogênese, pelo menos em parte, através do aumento da expressão de RANKL no ligamento periodontal (fibroblastos).

·         RANKL (receptor ativador do ligante kappa B fator nuclear, também conhecido como ligante RANK e RANCE) é um membro da superfamília de TNFs e desempenha um papel fundamental na formação e ativação dos osteoclastos.

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Agora algumas considerações sobre HIF-alfa.
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Eckert et al. (2011) encontraram que uma maior expressão de HIF-alfa e GLUT-1 apresenta correlação positiva com pior prognóstico de carcinoma de células escamosas.
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Knowles et al. (2010) observaram respostas à hipóxia (e à hipoglicemia) divergentes quando analisaram células de osteossarcomas e sarcomas de Ewing, observando padrão de migração e proliferação das células neoplásicas. Concluindo que "há uma habilidade de HIF-1alfa e HIF-2alfa em exercer efeitos fenotípicos distintos em diferentes tipos de linhagens celulares".
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Funções divergentes para HIF-1alfa e HIF-2alfa em câncer de cólon também foram relatadas por Imamura et al. (2009), que também alertaram para as consequências de o uso terapêuticos de inibidores seletivos e não-seletivos de HIF (com efeitos benéficos, mas potencial efeito de estímulo ao crescimento neoplásico).
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EM CONSTRUÇÃO....

Eckert AW, Lautner MH, Schütze A, Taubert H, Schubert J, Bilkenroth U. Coexpression of hypoxia-inducible factor-1α and glucose transporter-1 is associated with poor prognosis in oral squamous cell carcinoma patients. Histopathology. 2011 Mar 25. doi: 10.1111/j.1365-2559.2011.03806.x. [Epub ahead of print]
Knowles, HJ, Schaefer, K-L, Dirksen, U, Athanasou, NA. Hypoxia and hypoglycaemia in Ewing's sarcoma and osteosarcoma: regulation and phenotypic effects of hypoxia-inducible factor. BCM Cancer. 2010. 10: 372.

Imamura, T, Kikuchi, H, Herraiz, M-T, Park, D-Y, Mizukami, Y, Mino-Kenduson, M, Lynch, MP, Rueda, BR, Benita, Y, Xavier, RJ, Chung, DC. HIF-1a and HIF-2a have divergent roles in colon cancer. Int J Cancer. 2009, 124 (4): 763-771.


Park, HJ, Baek, KH, Lee, HL, Kwon, A, Hwang, HR, Qadir, AS, Woo, KM, Ryoo, HM, Baek, JH. Hypoxia inducible facto-1a directly induces the expression of receptor activator of nuclear factor-kB ligand in periodontal ligament fibroblasts. Mol Cells  2011 Jun;31(6):573-8. Epub 2011 Apr 20.
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